Действие игры происходит в постапокалиптическом будущем на территории бывших Соединённых Штатов Америки спустя двадцать лет после глобальной пандемии, вызванной опасно мутировавшим грибом кордицепс. Сюжет посвящён путешествию главных героев — контрабандиста Джоэла и девочки-подростка Элли.Согласно сюжету, кордицепс попадает в человеческий организм в виде спор в результате вдыхания, через кровь или слюну заражённого. Затем гриб вызывает необратимые изменения в человеческом организме — жертва теряет разум и превращается в подобие зомби. Пандемия привела к упадку цивилизации и гибели большей части населения США и всей Земли. Часть выживших укрывается в изолированных карантинных зонах, охраняемых военными. Города за пределами карантинных зон превратились в опасные руины, населённые заражёнными, бандитами и каннибалами. Террористическая организация «Цикады» (в оригинале «Светлячки» от англ. Fireflies) пытается поднять население карантинных зон на восстание против военных.
